En la obra Álvar Núñez narra los sucesos ocurridos a los cuatro únicos supervivientes de la expedición a La Florida, comandada por Pánfilo de Narváez en 1527. Según su autor y personaje principal los cuatro compañeros sufrieron mil y una calamidades durante su periplo, sobre todo en los primeros años. Tanto juntos como separados debieron soportar las inclemencias climatológicas del sureste norteamericano, pasando los duros y lluviosos inviernos en un permanente estado de inanición. De un modo u otro, van pasando por diferentes poblaciones y tribus indígenas, viviendo en muchos casos prácticamente en calidad de esclavos. Con el tiempo y después de haberse adaptado a la vida aborigen y comprendido las costumbres y creencias de sus captores, Cabeza de Vaca consigue convertirse en una especie de curandero (en nombre de dios) que va adquiriendo cierta fama por la zona, situación que le ofrece la posibilidad de recuperar su libertad. Tras atravesar a pie el sur de Norteamérica de este a oeste, finalmente acabó en México, donde pudo contactar con expedicionarios españoles y volver a España en 1536.